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医学科普

乳腺癌会遗传吗?

发表者:齐立强 人已读

乳腺癌遗传咨询解析

肿瘤遗传吗?是很多人都十分关心的一个问题中国医学科学院肿瘤医院乳腺外科齐立强

如今恶性肿瘤在发病率实在是太高了,根据最新的国家统计数据显示,恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91%。很多家族里有多成员因癌去世,因此大家都怀疑这个疾病是不是跟遗传因素有关

而早在1866年,法国外科医生皮埃尔•保尔•布罗卡报道了他妻子家系中的24名女性成员中有10例乳腺癌患者及其他癌症患者多人,这引起了人们对恶性肿瘤的遗传性的关注。之后随着科学研究的深入,科学家提出了恶性肿瘤发生的二次突变假说。认为恶性肿瘤本质上是一种基因病,必须经过两次基因突变才能形成。通过对视网膜母细胞瘤家系的调查和发病情况的研究,A•G•克努森认为肿瘤可分为两种类型:一类是非遗传型肿瘤,这是由于体细胞连续发生两次突变而形成的;另一类为遗传型肿瘤,其中两次突变的前一次是发生在患者亲代的生殖细胞中的,也就是遗传给后代的胚系突变,后一次是发生在患者的体细胞中。第一次突变是肿瘤的始动过程,第二次突变是促进过程。

总体来讲,绝大多数的肿瘤是不遗传的,属于第一类非遗传肿瘤癌症的原因可能辐射、长期抽烟喝酒、饮食习惯不好、病毒侵袭等外在因素影响。真正遗传的肿瘤大约只有5-10%左右,包括乳腺癌,大肠癌,肾癌等部分肿瘤确实存在家族遗传的倾向,如果是这类遗传有胚系突变的患者家属那么他们的相关肿瘤易感因素就比较高,更容易患上癌症,这类人群平时就需要特别注意。

中国2018年肿瘤登记年报显示按发病人数顺位排序,肺癌位居我国恶性肿瘤发病首位。女性发病首位为乳腺癌,每年发病约为30.4万。而乳腺癌又是非常典型的遗传因素起到重要作用的一类肿瘤

乳腺癌遗传易感性及其临床意义

乳腺癌遗传易感相关重要突变基因包括两类,高风险基因或高外显率基因(意指这些基因的致病变异导致女性乳腺癌和模式的相对较高的风险);中风险基因或中度外显率基因(意指这些基因的致病变异导致女性乳腺癌风险中度增加)。高风险通常与50%或更高的终身患乳腺癌或相关肿瘤的风险相关,而中风险基因通常与20%至20%患癌风险相关。重要相关基因及其患病风险如表1

自从1996年开始推出对遗传性乳腺癌和卵巢癌进行首次分子诊断试验以来,相关基因检测的使用爆发式增长。尤其是随着新一代测序技术(Next Generation Sequencing, NGS)发展,可以相对比较经济的一次检测多个基因的全面的突变情况,使得患有乳腺癌个体进行基因检测并评估其遗传风险变的司空见惯。同时,随着更多的基因及相关遗传信息的,使得临床医生可以综合多种因素评估乳腺癌的治疗,筛查以及降低风险的方法。

那么了解这类遗传的基因突变因素到底对于患者及其家属的意义何在呢? 

对于乳腺癌患者来说,携带有遗传易感突变基因患者整体预后较差,因此主要影响疾病的治疗及监测方式。

1. 手术方式。研究表明,携带有突变基因的患者更容易复发,对侧乳腺癌发生率增加4倍。因此可能需要在手术中采取更加彻底的手术方案。不过目前研究并没有证实预防性切除对侧乳可以显著降低复发风险。

2. 化疗方案由于携带有突变基因特别是同源重组缺陷相关的患者对于铂类或阿霉素类药物的敏感性更高。因此采取辅助及新辅助化疗时更倾向于采用含此类药物的化疗方案进行治疗。

3. 靶向治疗选择随着PARP抑制剂类靶向药物的开发及临床应用,研究证实具有这类同源重组缺陷相关的遗传性突变基因患者的疗效更好。毒副作用相较于传统放化疗效果更优。

4. 疾病监测具有此类遗传易感性突变基因的患者需要更加注意疾病的复发以及二次肿瘤的发生,如白血病,结直肠癌等。因此对于疾病的复查不论是频率还是范围多需要有所调整。

对于患者家属来说,携带有遗传易感突变基因的人群患者风险较高,因此肿瘤的预防及筛查是对于她们而言意义的。

1. 预防措施包括手术预防及化预防。安吉丽娜朱莉就是典型的手术预防的例子。随着乳房整形手术的开展,对于高危人群而言,手术切除最大程度降低了患乳腺癌的风险。但是毕竟这种手术还是会影响到心理,性欲及部分功能,因此还是选择的较少。而化学预防虽然不如手术预防的更加彻底,但最大程度保留了乳房的外及功能,同时能够降低患癌风险,因此也是一种折中的选择方案。主要包括选择性ER调节剂(SERMs)和芳香酶抑制剂两类化学药物的使用。他莫昔芬就是一种经典的SERMsNSABP P-1临床试验证实对于携带有BRCA2致病突变的人群,长期服用他莫昔芬可以降低62%的患癌风险,而值得注意的是对于携带有BRCA1致病突变的人群,他莫昔芬并没有影响患癌风险。其中一个需要注意的因素是他莫昔芬主要针对的是激素受体阳性ER的患者而在这类人群中,中国的研究数据显示,BRCA2突变频率为4.3%,而BRCA1突变频率只有1.1%。芳香化酶抑制剂的使用在多项研究中被证实对于携带高危或中危风险基因突变的人群,可以显著降低其患癌风险。

2. 筛查同样是非常重要的课题。通过有效、简便、经济的乳腺检查措施,对女性开展筛查,以期早期发现、早期诊断及早期治疗,从而提高乳腺癌的治愈率,降低死亡率。目前的国际权威肿瘤治疗及筛查指南(NCCN指南)建议,对于乳腺癌高风险人群的监测包括年度乳房X线照片和年度乳房MRI,有些医生的建议是这两项检查间隔开,半年进行一项检查。乳腺超声检查不推荐用于常规筛查,但可用于临床乳房癌的辅助诊断。一般建议40周岁开始,但对于乳腺癌高危人群可将筛查起始年龄提前到20周岁。

如何开展乳腺癌遗传风险评估呢?

美国早在五十年代开始引入了遗传咨询的概念,在六十年代就呼吁培养专门的遗传咨询师。七十年代初开始培训并成立专门的委员会——美国遗传咨询师学会(National Society of Genetic Counselors, NSGC)。顾名思义遗传咨询就是针对遗传因素在疾病中发生的作用进行解释影响遗传病的诊断及治疗方法、预后状况、再发风险的评估及预防或干预措施。包括通过家族史,病史来评估疾病在家庭成员中的发生及其再风险;提供有关疾病的遗传模式,实验室检测,治疗处理及预防的教育,并提供疾病相关的各种可以求助的渠道及参与研究的可能性;辅助促进知情选择和对所患疾病及其再发风险的逐步认知和接受。同时使患病人员及其家庭成员在医疗、经济及心理上适应遗传因素所产生的影响。

遗传咨询流程如下:

1. 首先需要由遗传咨询师采集咨询者的肿瘤病史和/或加重肿瘤史,不仅仅限于单一癌种。绘制准确的家系图

2. 评估咨询者的社会心理问题以消除谈癌色变的心理,先使其能够正确面对肿瘤及其遗传性

3. 评估遗传性风险

4. 对于有一定遗传性风险的咨询者进行基因检测的推荐。包括

★ 具有遗传综合征的个人或家族史

★ 遗传检测结果能被合适的接受和解读者

★ 检测结果影响患者或其家属的医疗管理

★ 获益超过潜在的风险,包括心理,生理方面

★ 检测是自愿进行的签署知情同意

5. 依据结果进行遗传性的肿瘤的管理,包括随访,检测,预防及治疗。

整个遗传咨询过程需要多学科专家共同完成,包括临床医生遗传咨询师,基因/基因组检测实验室遗传咨询师分子病理学家等。其中遗传咨询师是经过独特训练的医疗保健人员,能够把他们的知识(基础科学,医学遗传学,流行病学原理,咨询的理论)与拥有的技能相结合(遗传风险评估,对咨询者提供有关的知识辅助,沟通和辅导的能力)对于各种基因及基因组有关的情况为被咨询者及其家庭提供服务。结合基因检测结果及分子病理结果,为临床医生提供评估结果,辅助临床医生对遗传肿瘤进行管理。

中国女性全年龄段发病率最高的肿瘤,尤其是15-59岁年龄段,其发病率死亡率都位于前列。越是年轻乳腺癌患者,其遗传易感因素影响越大。目前对于乳腺癌患者特别是特定范围患者进行遗传咨询,是明确被乳腺癌筛查及治疗指南所推荐的。发达国家遗传咨询门诊已非常成熟,在我们国家目前处于初级阶段。未来随着大家对于肿瘤遗传性的更多了解及更加专业的遗传咨询师,基因检测技术成熟及成本降低,多学科合作会使得遗传咨询在乳腺癌精准预防筛查及治疗管理中起到越来越重要的作用从而达到降低乳腺癌发生率,提供治愈率及降低死亡率的目标。


表格 1 与遗传性乳腺癌相关的重要基因


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发表于:2019-06-24 10:56

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  • h***et 2019-09-23 18:24:49

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  • h***uq 2019-09-23 17:26:42

    内容实用,讲解透彻

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